Биосинтез холестерина, как и всех изопреноидов, начинается с ацетил-КоА (см. АТФ). Углеродный скелет C27-стерина строится из C2-звеньев в длинной и сложной последовательности реакций. Биосинтез холестерина можно разделить на четыре этапа. На первом этапе (1) из трёх молекул ацетил-КоА образуется мевалонат (C6). На втором этапе (2) мевалонат превращается в «активный изопрен», изопентенилдифосфат. На третьем этапе (3) шесть молекул изопрена полимеризуются с образованием сквалена (C30). Наконец, сквален циклизуется с отщеплением трёх атомов углерода и превращается в холестерин (4). На схеме представлены только наиболее важные промежуточные продукты биосинтеза.
1. Образование мевалоната. Превращение ацетил-КоА в ацетоацетил-КоА и затем в 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (3-ГМГ-КоА) соответствует пути биосинтеза кетоновых тел (подробно см. Метаболизм липидов), однако этот процесс происходит не в митохондриях, а в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР). 3-ГМГ-КоА восстанавливается с отщеплением кофермента A с участием 3-ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента биосинтеза холестерина. На этом важном этапе путём репрессии биосинтеза фермента (эффекторы: гидроксистерины), а также за счёт взаимопревращения молекулы фермента (эффекторы: гормоны) осуществляется регуляция биосинтеза холестерина. Например, фосфорилированная редуктаза представляет собой неактивную форму фермента: инсулин и тироксин стимулируют фермент, глюкагон тормозит; холестерин, поступающий с пищей, также подавляет 3-ГМГ-КоА-редуктазу.
2. Образование изопентенилдифосфата. Мевалонат за счёт декарбоксилирования с потреблением АТФ превращается в изопентенилдифосфат, который и является тем структурным элементом, из которого строятся все изопреноиды.
3. Образование сквалена. Изопентенилдифосфат подвергается изомеризации с образованием диметилаллилдифосфата. Обе C5-молекулы конденсируются в геранилдифосфат и в результате присоединения следующей молекулы изопентенилдифосфата образуют фарнезилдифосфат. При димеризации последнего по типу «голова к голове» образуется сквален. Фарнезилдифосфат является также исходным соединением для синтеза других полиизопреноидов, таких, как долихол и убихинон.
4. Образование холестерина. Сквален, линейный изопреноид, циклизуется с потреблением кислорода в ланостерин, C30-стерин, от которого на последующих стадиях, катализируемых цитохромом P450, отщепляются три метильные группы, вследствие чего образуется конечный продукт — холестерин.
Описанный путь биосинтеза локализован в гладком ЭР. Синтез идёт за счёт энергии, освобождающейся при расщеплении производных кофермента А и энергетически богатых фосфатов. Восстановителем при образовании мевалоната и сквалена, а также на последних стадиях биосинтеза холестерина является НАДФН + Н+. Для этого пути характерно то, что промежуточные метаболиты можно подразделить на три группы: производные кофермента A, дифосфаты и высоко липофильные соединения (от сквалена до холестерина), связанные с переносчиками стеринов.
1. Образование мевалоната. Превращение ацетил-КоА в ацетоацетил-КоА и затем в 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (3-ГМГ-КоА) соответствует пути биосинтеза кетоновых тел (подробно см. Метаболизм липидов), однако этот процесс происходит не в митохондриях, а в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР). 3-ГМГ-КоА восстанавливается с отщеплением кофермента A с участием 3-ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента биосинтеза холестерина. На этом важном этапе путём репрессии биосинтеза фермента (эффекторы: гидроксистерины), а также за счёт взаимопревращения молекулы фермента (эффекторы: гормоны) осуществляется регуляция биосинтеза холестерина. Например, фосфорилированная редуктаза представляет собой неактивную форму фермента: инсулин и тироксин стимулируют фермент, глюкагон тормозит; холестерин, поступающий с пищей, также подавляет 3-ГМГ-КоА-редуктазу.
2. Образование изопентенилдифосфата. Мевалонат за счёт декарбоксилирования с потреблением АТФ превращается в изопентенилдифосфат, который и является тем структурным элементом, из которого строятся все изопреноиды.
3. Образование сквалена. Изопентенилдифосфат подвергается изомеризации с образованием диметилаллилдифосфата. Обе C5-молекулы конденсируются в геранилдифосфат и в результате присоединения следующей молекулы изопентенилдифосфата образуют фарнезилдифосфат. При димеризации последнего по типу «голова к голове» образуется сквален. Фарнезилдифосфат является также исходным соединением для синтеза других полиизопреноидов, таких, как долихол и убихинон.
4. Образование холестерина. Сквален, линейный изопреноид, циклизуется с потреблением кислорода в ланостерин, C30-стерин, от которого на последующих стадиях, катализируемых цитохромом P450, отщепляются три метильные группы, вследствие чего образуется конечный продукт — холестерин.
Описанный путь биосинтеза локализован в гладком ЭР. Синтез идёт за счёт энергии, освобождающейся при расщеплении производных кофермента А и энергетически богатых фосфатов. Восстановителем при образовании мевалоната и сквалена, а также на последних стадиях биосинтеза холестерина является НАДФН + Н+. Для этого пути характерно то, что промежуточные метаболиты можно подразделить на три группы: производные кофермента A, дифосфаты и высоко липофильные соединения (от сквалена до холестерина), связанные с переносчиками стеринов.
Статьи раздела «Биосинтез холестерина»:
- Биосинтез холестерина
- А. Биосинтез холестерина
Структура:
Списки:
Сложность материала:
Величины и единицы:
Книги Список книг
Инфракрасные спектры сложных молекул В книге даётся богатейший, хорошо систематизированный справочный материал по ...
Ферментативная кинетика. Справочник по механизмам реакций Много лет тому назад под руководством профессора Е. Е. Селькова автором была ...
Откровенная наука. Беседы с корифеями биохимии и медицинской химии Книга И. Харгиттаи состоит из 36 бесед с выдающимися учёными XX века, работавшими в ...